Malattie date da una particolare caratteristica somatica o funzionale, che si trasmette da una generazione all’altra ed è determinata da unità elementari contenute nel nucleo delle cellule: i geni. La trasmissione di queste malattie segue le leggi della genetica. Molte malattie ereditarie sono provocate da una mutazione a livello di gene che codifica un enzima (queste malattie si manifestano con un difetto del metabolismo), un altro gruppo si manifesta con la sintesi di forme difettose di emoglobina. Le malattie ereditarie non possono essere per ora curate: il difetto genetico infatti non può essere corretto. In molti casi, però, si può supplire alla difettosa funzione del gene mutato con un continuo intervento dall’esterno che allevia i sintomi.  Nella trasmissione dei caratteri la coppia di cromosomi femminili XX si comporta come ogni altra coppia di cromosomi omologhi seguendo cioè, fra le altre, la legge della dominanza. Se in una donna uno dei cromosomi X ha un allele recessivo rispetto all’altro X e quell’allele recessivo porta una malattia, l'influenza” di quell’allele recessivo, portatore della malattia, è dominata dall’altro X e la donna è portatrice sana. Se quello stesso gene recessivo portatore di una malattia fosse sul cromosoma X di un maschio, la malattia apparirebbe, perché il cromosoma maschile Y non ha gli stessi geni e in particolare non ha l’allele omologo dominante necessario a non fare insorgere la malattia. I maschi esprimono il loro fenotipo qualunque allele sia presente nel loro cromosoma X, nelle femmine quello stesso allele nel cromosoma X può essere influenzato dall’altro cromosoma X.

• FENILCHETONURIA

• FIBROSI CISTICA

• COREA DI HUNTINGTON

• ANEMIA MEDITERRANEA

• ANEMIA FALCIFORME

• EMOFILIA

• DISTROFIA MUSCOLARE

FENILCHETONURIA (detta anche PKU): malattia ereditaria rara trasmessa al bambino da entrambi i genitori; è frequente nel nord Europa ed è esclusiva della razza bianca. Alla nascita i bambini affetti da PKU appaiono assolutamente sani, viene scoperta la malattia metabolica attraverso uno speciale test sul sangue chiamato “Screening neonatale” effettuato il quarto giorno di vita a tutti i bambini nati in Italia, se il test risulta positivo significa che il bambino ha la PKU. Nei bambini colpiti da fenilchetonuria le proteine non vengono usate correttamente. Queste hanno il compito di produrre diversi aminoacidi, tra cui la fenilalanina, che in questi bambini non viene assimilata correttamente, cioè si forma un prodotto intermedio, l’acido fenilpiruvico, che non potendo essere trasformato ulteriormente si accumula nell’organismo. L’accumulo di acido fenilpiruvico nel cervello porta all’idiozia, provocando turbe neurologiche e psicointellettive caratterizzate da facili scoppi d’ira devastatrice e da ritardo mentale grave. Uno degli scopi del trattamento per alleviare i sintomi della PKU è quello di controllore il livello della fenilalanina con una speciale dieta. Se questa viene controllata e rispettata costantemente, si permetterà al cervello del bambino di crescere e svilupparsi normalmente. Il trattamento della PKU è conosciuto sin dal 1950 ma professionisti nel campo medico continuano a studiare su come comportarsi sugli adulti affetti da questa malattia. 

FIBROSI CISTICA (Mucoviscidosi o FC): è una delle malattie ereditarie più frequenti della popolazione caucasica. La FC è una condizione genetica ad espressione clinica variabile, con modalità di espressioni cliniche che non sono prevedibili alla nascita, pur rimanendo nella maggior parte dei casi una malattia a prognosi severa e di grande impegno terapico. 

Esistono oltre 800 mutazioni. Il paziente con fibrosi cistica eredita da entrambi i genitori, portatori sani, le rispettive mutazioni. In ogni portatore è presente una sola mutazione. Per attuare una diagnosi preclinica della malattia è necessario lo screening neonatale, che viene effettuato con alcune gocce di sangue prelevate in 3° giornata e con un campione del meconio. L'esame consiste nella determinazione della concentrazione di tripsinogeno sul sangue e successivamente della lattasi sul meconio, entrambi presenti a valori elevati nei neonati con fibrosi cistica.Il test del sudore consente di porre la diagnosi di fibrosi cistica attraverso la misurazione del Cloro e del Sodio presenti nel sudore, sempre elevati nei pazienti con fibrosi cistica. L'esame dura circa 40 minuti, è indolore, non richiede alcuna preparazione e può essere effettuato a partire dal 40 giorno di vita. Il test consiste nella stimolazione della sudorazione sulla parte volare dell'avambraccio tramite iontoforesi pilocarpinica della durata di 6 minuti. Successivamente il sudore prodotto dalla parte viene raccolto con carta assorbente per 30 minuti. Al termine di tale periodo il campione di sudore prelevato viene opportunamente preparato ed analizzato. Il gene alterato nella fibrosi cistica determina la modificazione di una proteina denominata CFTR "Cystíc Fíbrosis Transmembrane Regulator" che regola il passaggio del cloro attraverso la membrana esterna delle cellule epiteliali. Questa proteina, modificata nella sua struttura, non funziona e porta alle manifestazioni della malattia. Considerata malattia multiorgano, le manifestazioni più frequenti sono a carico dell'apparato digerente, con un quadro di malassorbimento che può coinvolgere l'accrescimento e lo stato nutrizionale e dell'apparato respiratorio con l'instaurarsi nel tempo di una broncopneumopatia  cronica ostruttiva che solitamente condiziona la prognosi. Tuttavia sono possibili coinvolgimenti anche a livello epatico e del pancreas esocrino (diabete). Oggi si praticano cure, che variano da soggetto a soggetto ma che si possono riassumere in:

• manovre capaci di stimolare la rimozione delle secrezioni bronchiali (fisioterapia respiratoria)
• antibiotici per curare le infezioni respiratorie
• somministrazione di enzimi pancreatici per favorire la digestione e l'assorbimento dei cibi in quei pazienti che hanno un coinvolgimento del pancreas.

La situazione si è profondamente modificata non solo perché le cure prolungano notevolmente l'aspettativa di vita  e ne migliorano la qualità, (ad esse si deve aggiungere oggi anche la possibilità del trapianto di polmoni) ma anche perché la pratica dello screening neonatale e la possibilità di identificare le mutazioni del gene CFTR hanno permesso di individuare forme cliniche frustre, a scarsa sintomatologia e a prognosi migliore, fino a forme quasi asintomatiche.

COREA DI HUNTINGTON (o MH): è una grave malattia genetica neurologica degenerativa, caratterizzata della contemporanea presenza di disturbi motori, cognitivi, psichici e psichiatrici. Il termine “corea” deriva dal greco e significa “danza”, questo riferimento è dovuto ai movimenti involontari che caratterizzano questa malattia. La MH è una malattia autosomica dominante, ciò significa che ogni figlio di un malato di Huntington, indipendentemente dal sesso ha il 50% di possibilità di aver ereditato il gene alterato. I primi test erano basati su un processo di “analisi di linkage” che richiede un campione di sangue di diversi membri della famiglia. Il nuovo “test genetico diretto” è molto più accurato e richiede il sangue del solo individuo che si sottopone al test. A dare un riscontro della diagnosi di Corea di Huntington possono essere, oltre al test genetico, la risonanza magnetica e la TAC che metterebbero in rilievo la presenza di atrofia nei nuclei del caudato e del putamen (zona del cervello colpita dalla malattia). È possibile determinare se il feto porta il gene della MH, ciò tramite amniocentesi e prelievo dei villi coriali. Il gene della MH si trova sul braccio corto del cromosoma 4 e produce una proteina chiamata Huntingtina. Esso è un segmento di DNA che contiene una serie di ripetizioni “trinucleotidiche” ad un’estremità. Quelle coinvolte sono Citosina-Adenina-Guanina (CAG), che insieme costituiscono un aminoacido detto ”glutamina”. Nelle persone affette da questa malattia, in almeno una copia del gene, le ripetizioni della tripletta CAG sono superiori a 40, mentre nelle persone sane non se ne hanno più di 35. L’Huntingtina mutata provoca la degenerazione dei neuroni che si trovano in un’area del cervello, i gangli della base, e li costringe a “morire” (Apoptosi). I sintomi appaiono gradualmente, generalmente tra i 30 e i 50 anni. Spesso disturbi psichici minori come l’irritabilità o la depressione del tono dell’umore insieme ad un modesto disturbo della coordinazione motoria e lievi e sporadiche ipercinesie vinili a scatti possono costituire i primi sintomi evidenti della malattia. La disartria, che si manifesta come rallentamento e disorganizzazione del linguaggio si associa alla disfagia. I cambiamenti comportamentali possono includere scoppi di aggressività, modi oscillanti, isolamento sociale. Si noteranno leggeri cambiamenti intellettivi, una riduzione della memoria a breve termine e difficoltà negli sforzi lavorativi. Possono apparire smorfie facciali, la parola può diventare difficile fino a perdere la capacità di esprimersi verbalmente e possono subentrare difficoltà nella capacità di alimentarsi. Le persone non muoiono di MH, ma in seguito alle complicazioni della malattia, come soffocamento o infezioni. Quando la malattia si manifesta in età giovanile il decorso è più breve e i sintomi più marcati, in questi casi si riscontrerà lentezza nei movimenti, rigidità degli arti, ritardo mentale e nel 50% dei casi la presenza di crisi epilettiche. Quando la malattia si manifesta in età senile il decorso è più lento e i sintomi più attenuati, ciò comporta delle difficoltà nel riconoscere la malattia. Le medicine possono essere efficaci in alcuni sintomi comuni, come la depressione e l’ansia. I movimenti involontari possono essere ridotti con l’uso di specifici medicinali. Mantenere, o aumentare peso può aiutare a ridurre i movimenti involontari ed altri sintomi, in particolare nella fase tardiva di MH. A questo proposito possono essere utili supplementi nutrizionali.

ANEMIA MEDITERRANEA (o Thalassemia o Morbo di Cooley): malattia ereditaria caratteristica delle popolazioni che abitano il bacino del Mediterraneo. Nella forma eterozigote si ha un portatore sano e la malattia può assumere carattere di gravità media (Thalassemia minor) o minima (Thalassemia minima), quando l’alterazione colpisce entrambi i geni siamo di fronte a una Thalassemia major. Attualmente la diagnosi prenatale delle gravi anemie ereditarie è possibile solo in alcuni centri altamente specializzati. La diagnosi viene fatta su una piccolissima quantità di sangue prelevata dal feto mediante l’introduzione in utero di un apparecchio, il fetoscopio, dotato di un oculare e di un ago a cui viene applicata una siringa per il prelievo. Nel corredo cromosomico degli individui colpiti da questa malattia il gene che controlla la disposizione delle catene proteiche nella molecola dell’emoglobina non è normale, ma, per cause tuttora sconosciute, è mutato e in quanto tale incapace di riprodurre un carattere normale. La Thalassemia è contraddistinta da modificazioni della resistenza globulare, abnorme fragilità degli eritrociti, presenza di emazia a bersaglio, microcitosi, deficiente utilizzazione del ferro. Questa malattia provoca un ricambio troppo veloce dei globuli rossi che vengono distrutti molto rapidamente dalla milza, la quale aumenta di volume e il midollo non riesce a produrre globuli rossi a sufficienza. Tipico è l’ispessimento delle ossa del cranio e degli zigomi, un ridotto accrescimento e una pubertà ritardata. Il paziente viene sottoposto a periodiche trasfusioni di sangue che provocano un dannosissimo accumulo di ferro che va eliminato attraverso una terapia ferrochelante. Nei pazienti colpiti da thalassemia major si nota un indefinibile senso di malessere e modesti rialzi di temperatura improvvisi, oppure associati a lievi episodi influenzali o a disturbi della dentizione. Il bambino si fa sempre più pallido e sulla pelle compare una strana sfumatura giallognola. L’addome, per la presenza della milza e del fegato ingrossati, appare globoso e sporgente, in netto contrasto con le membra piccole e gracili. Particolare è pure la fisionomia orientaloide dei piccoli thalassemici, dovuta alle lesioni ossee e alle alterazioni della struttura scheletrica (cranio piuttosto grande, di forma approssimativamente quadrangolare, naso all’insù con le ali allargate e la radice infossata, gli zigomi prominenti e gli occhi a mandorla dovuti all’ispessimento delle ossa del massiccio facciale). Nella thalassemia minor i sintomi sono presenti ma in forma molto minore rispetto a quelli della thalassemia major. La thalassemia minima è svelabile solo attraverso esami del sangue e viene spesso scoperta per caso. La terapia trasfusionale è l’unico mezzo per controllare e modificare l’anemia del morbo di Cooley. La quantità di sangue da somministrare non è costante ma va stabilita di volta in volta ed è differente per i vari individui. All’asportazione della milza si ricorre solo quando si nota che anche la sopravvivenza dei globuli rossi trasfusi è breve e che il bimbo si anemizza facilmente.  

ANEMIA FALCIFORME: malattia ereditaria che colpisce prevalentemente i neri americani e gli africani. Questa malattia è dovuta a una singola mutazione nella emoglobina, la proteina presente nei globuli rossi responsabile del trasporto dell’ossigeno nei diversi tessuti. L’emoglobina è costituita da 4 catene proteiche più piccole (chiamate sub-unità). Negli adulti ogni molecola di emoglobina contiene 2 sub-unità dette di tipo alfa e 2 sub-unità dette di tipo beta. Nella anemia falciforme le alterazioni colpiscono la sub-unità di tipo beta, e danno origine ad una forma anomala di emoglobina chiamata emoglobina S. Le molecole di emoglobina S tendono facilmente ad aggregarsi fra loro, formando dei microscopici filamenti all’interno del globulo rosso. A causa di ciò, i globuli rossi diventano rigidi e assumono la caratteristica forma “a falce”. I globuli rossi si appiccicano fra loro bloccando i vasi sanguigni e impedendo l’afflusso di ossigeno ai tessuti. Nell’immagine possiamo osservare partendo da sinistra dei globuli rossi di un individuo sano, al centro quello di un anemico e a destra quelli di un portatore sano.

I disturbi principali causati dall’anemia falciforme sono:

• Anemia cronica: i globuli rossi che contengono emoglobina S vengono distrutti molto prima di quelli normali. Mentre la vita media di un globulo rosso normale è di circa 120 giorni, quella dei globuli “falciformi” non supera in genere i 20 giorni. Questo causa una penuria di globuli rossi, e quindi anemia;
• Infezioni: i globuli rossi vengono distrutti soprattutto dalla milza, che può così risultare danneggiata. La milza ha un ruolo importante anche nel proteggere l’organismo dalle infezioni, ed è per questo che per le persone affette da anemia falciforme alcune infezioni batteriche possono risultare molto pericolose;
• Dolori e tumefazioni del dorso, delle mani e dei piedi (dactilite): sono causati dall’occlusione dei capillari da parte dei globuli rossi alterati. Spesso questo è uno dei primi sintomi dell’anemia falciforme nei bambini;
• Dolori improvvisi: l’occlusione dei capillari può avvenire in modo imprevedibile in qualunque parte del corpo, bloccando l’afflusso di sangue agli organi colpiti. La frequenza di queste “crisi” è molto variabile. Il dolore può durare poche ore oppure diverse settimane e può richiedere un ricovero ospedaliero. Sindrome polmonare acuta è una delle complicazioni più frequenti dell’anemia falciforme, simile a una polmonite, causata dell’infiltrazione di globuli rossi nei polmoni o da infezioni polmonari. Nel peggiore dei casi, questa manifestazione può anche risultare letale;
• Ictus: è un rischio possibile, a causa dell’occlusione dei capillari che portano sangue al cervello.

Farmaci antidolorifici sono utili per sedare le crisi di dolore più o meno frequenti; il trattamento preventivo con antibiotici fin dalla prima infanzia permetti di limitare i rischi di infezione; regolari trasfusioni di sangue possono aumentare il numero di globuli rossi normali, limitando i problemi alla milza e il rischio di complicazioni; una nutrizione adeguata, il riposo e una vita sana contribuiscono a limitare gli effetti della malattia. 

EMOFILIA: malattia ereditaria grave, ma piuttosto rara, dovuta ad un allele recessivo che sostituisce quello dominante, che controlla la normale coagulazione del sangue (processo con cui, in caso di rottura di vasi sanguini, il sangue forma un “tappo” composto da piastrine, un componente del plasma). La coagulazione è un processo complesso, che comporta l’attivazione di numerose proteine del plasma in una specie di reazione a catena. 

Due di queste proteine, il fattore VIII ed il fattore IX che vengono prodotte dal fegato sono assenti o difettose nelle persone affette da emofilia. La deficienza di fattore VIII causa l’emofilia A 1/10.000 maschi, quello IX causa l’emofilia B 1/50.000 maschi. Il gene che controlla la coagulazione è localizzato sul cromosoma X e un uovo su 2 ha il cromosoma X con il gene anomalo per il fattore VIII o IX, perciò l’emofilia si manifesta soprattutto nei maschi, perché il cromosoma Y non porta l’allele omologo a quello portato dal cromosoma X. La malattia è quindi trasmessa ai figli maschi dalla madre portatrice; nelle femmine la malattia compare solo nel caso in cui il padre sia emofilico e la madre portatrice e anche in questo caso con possibilità del 50%, talvolta però anche la donna può essere emofilica qualora sia figlia di un emofilco e di una donna portatrice. Alcune donne portatrici hanno un'attività coagulativa più bassa del normale e possono presentare alcuni lievi sintomi come la tendenza a perdere molto sangue durante le mestruazioni. L’emofilia si può diagnosticare in diversi modi: tempo di tromboplastina parziale (PTT) test che nelle persone affette il tempo di tromboplastina risulta più lungo del normale, tempo di emorragia, il tempo di protrombina e la conta delle piastrine sono normali. Nelle famiglie in cui siano presenti casi di emofilia è possibile sottoporre le femmine all’analisi del DNA, che si effettua a partire da un normale prelievo di sangue, per stabilire se siano portatrici. È anche possibile effettuare la diagnosi prenatale nelle gravidanze a rischio con essa si vuole scoprire se è stato fecondato un uovo con il cromosoma con il gene anomalo oppure con quello sano. La diagnosi di stato di portatrice rappresenta circa l’80% di tutto l’impiego diagnostico sia in termini di tempo che di importanza, deve essere fatta prima della gravidanza. La diagnosi di malattia nel feto dal punto di vista tecnico significa applicare al DNA del feto le stesse tecniche che hanno permesso la diagnosi di stato di portatrice nella madre. La diagnosi di malattia nel feto viene fatta analizzando il DNA prelevato dai villi coriali. I villi si trovano sulla parete esterna della membrana che avvolge il feto ed il loro insieme costituisce la placenta che è deputata agli scambi nutritivi tra madre e feto. I villi coriali contengono lo stesso materiale genetico delle cellule del neonato, il quale non viene quindi coinvolto direttamente dall’analisi. Il rischio di aborto dopo il prelievo dei villi è molto basso (1-2%). Normalmente non è necessario un ricovero e l’intervento viene effettuato in regime di day-hospital.  Nel quadro clinico dell’emofilia possiamo notare che vi è incapacità nella coagulazione del sangue, forma grave in cui l’attività coagulativa è inferiore all’1% del normale, essa colpisce circa il 60-70% delle persone affette da emofilia ed i primi sintomi si verificano in genere quando il bambino comincia a camminare nei casi più gravi può sopraggiungere la morte per emorragie celebrali, per dissanguamento, attraverso ferite, per raccolta emorragica nei tessuti del collo, causano una sindrome di soffocamento. Vi è anche una forma moderata o lieve, in cui le emorragie spontanee sono molto meno frequenti, così come i problemi articolari. La gravità dei sintomi è proporzionale al grado di deficit. Le infezioni possono accentuare le emorragie. L’articolazione dei malati di emofilia si può presentare notevolmente ingrossata, deformata, dolente, tanto da obbligare spesso il soggetto a lunghi periodi di immunità, gli emofilici rischiano di avere gravi emorragie in seguito ad estrazioni dentarie, operazioni chirurgiche o ferite. Un pericolo serio è la possibilità di emorragie interne apparentemente spontanee, anche dopo traumi talmente lievi da passare quasi inosservati. Microtraumi possono causare dolori e rigidità articolare. Altri sintomi più rari possono la presenza di sangue nelle urine o emorragie intracraniche. Il trattamento per l’emofilia consiste nella terapia sostitutiva, cioè nella somministrazione del fattore mancante (fattore VIII nell’emofilia A, fattore IX nell’emofilia B). Oggi le tecniche di ingegneria genetica permettono di ottenere gli stessi fattori in grane quantità, senza la necessità di incorrere a donatori, evitando così ogni pericolo di infezione dei virus HIV e HCV, una parte di questi fattori sostitutivi viene prodotta tramite ingegneria genetica. La complicazione principale della terapia sostitutiva è comparsa, nel sangue dei riceventi, di anticorpi diretti contro il fattore VIII o IX, che ne neutralizzano l’effetto, e che possono rendere difficile la terapia. Tutti i farmaci come l’aspirina, hanno un effetto negativo sulla coagulazione, devono essere sempre evitati. Nelle forme lievi di emofilia A, per episodi emorragici minori si può usare la desmopressina, un farmaco capace di determinare un aumento del 25-30% del fattore VIII nel plasma.

DISTROFIA MUSCOLARE:  con il termine generale di distrofia muscolare si indica infatti un gruppo di malattie ereditarie la cui azione sui muscoli varia sensibilmente, questa malattia colpisce i bambini fin dai primi anni di vita, si manifesta per mutazione genetica nel paziente, si trasmette dai genitori (generalmente sono portatori sani) ai figli. Malattia di Becker distrofia muscolare dovuta ad un gene recessi vo legato al cromosoma X. Distrofia muscolare di Duchenne a carattere ereditario autosomico recessivo dovuta ad un gene legato al cromosoma X, che colpisce quasi esclusivamente il sesso maschile, si trasmette attraverso le madri.  

Nei casi in cui si sospetti di una malattia dovuta al difetto di una proteina, la diagnosi corretta richiede l’esecuzione di particolari analisi per la proteina in questione, queste si possono eseguire solo se è disponibile una piccola porzione di muscolo, ottenuta tramite la biopsia. A sinistra possiamo osservare la sezione trasversale di una biopsia muscolare di un individuo sano, mentre a destra quella di un individuo affetto da distrofia muscolare. Poiché le analisi sulle proteine sono altamente specialistiche, costose e laboriose (talora devono essere ripetute più di una volta), esse si eseguono soltanto quando gli esami preliminari necessitano di una diagnosi più precisa. Le analisi sulle proteine permettono di poter distinguere tra i diversi tipi di distrofia muscolare, anche quando il paziente non presenta tutti i sintomi. Le caratteristiche di questa malattia possono essere la degenerazione dei muscoli questo processo varia a seconda del tipo di malattia, la più grave è quella di Duchenne, essa è causata dalla assenza della distrofia nelle fibre muscolari scheletriche. Compare prima dei 5 anni di età, mentre quella di Becker è simile a quella di Duchenne da cui si differenzia per l’esordio più tardivo (5-15 anni). La distrofia muscolare provoca la progressiva degenerazione dei muscoli volontari: con l’avanzare della malattia, il paziente diventa sempre più debole fino a perdere completamente nelle forme più gravi, la capacità di camminare e di reggersi in piedi, portandoli all’immobilità totale entro i trent’anni causando notevoli difficoltà nella funzione respiratoria e cardiaca. Nella malattia di Becker il decorso è più favorevole, minore frequenza delle deformità scheletriche SIN (distrofia muscolare di Duchenne), mentre in quella di Duchenne il malato appare con un andatura anserina e frequenti cadute del bambino che ha difficoltà a risollevarsi e adotta una manovra di arrampicamento (segno di Gowers). I riflessi tendono a scomparire e si manifesta una lordosi accentuata con protrusione all’addome. Negli ultimi stadi la respirazione è difficoltosa con ricorrenti episodi di infezioni broncopolmonari che generalmente risultano fatali. È importante identificare una malattia tra altre che abbiano manifestazioni simili (Becker, Duchenne) per poter applicare le terapie adatte di volta in volta. L’analisi immunoistochimica consiste nell’applicare su delle sottilissime “fette” di biopsia muscolare gli anticorpi specifici per una o più proteine e nell’osservare al microscopio il risultato, un'altra analisi è quelle mediante immunoblot, consiste nel separare tutte le proteine contenute in un pezzetto di muscolo, ordinandole secondo la loro grandezza (peso molecolare). Il muscolo è formato da tanti componenti diversi tra loro, che si trovano in posti differenti e hanno funzioni specifiche, ma che sono tutti indispensabili per un normale funzionamento.